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首頁 > 技術文章 > “棕櫚酰化”與“鐵死亡”強強聯(lián)手,讓膠質瘤“死個明白”!

“棕櫚?;迸c“鐵死亡”強強聯(lián)手,讓膠質瘤“死個明白”!

更新時間:2025-03-07      點擊次數:44

“棕櫚?;?與“鐵死亡

研究背景

棕櫚?;≒almitoylation)是一種關鍵的翻譯后修飾,通過將棕櫚酸共價連接到蛋白質的半胱an酸殘基上,調節(jié)蛋白質的穩(wěn)定性、

亞細胞定位和功能。這一修飾由棕櫚?;D移酶(PATs,如ZDHHC家族酶)催化,是可逆的,可通過?;鞍琢蝓ッ福ˋPT1和APT2)

去除。棕櫚?;诩毎盘杺鲗?、代謝調控和細胞間相互作用中發(fā)揮重要作用,尤其在癌癥中,通過調節(jié)癌蛋白的活性和穩(wěn)定性,

促進腫瘤發(fā)生、發(fā)展和耐藥性。

鐵死亡(Ferroptosis)是一種鐵依賴性的程序性細胞死亡形式,由脂質過氧化物的積累引起。其關鍵調節(jié)因子包括SLC7A11(也稱xCT),

屬于系統(tǒng)XC?轉運蛋白。SLC7A11通過促進細胞內外L-谷an酸的反向轉運,支持細胞內gu胱甘肽的合成和抗氧化防御,從而抵御氧化應激。

SLC7A11的失調與多種人類惡性腫瘤密切相關,且其過表達可削弱化療、放療及免疫治療的效果。

    本研究聚焦于膠質母細胞瘤中SLC7A11的棕櫚酰化修飾及其在鐵死亡抵抗中的作用。研究首先確認SLC7A11在膠質瘤細胞中的S-棕櫚?;瘜?/p>

其蛋白穩(wěn)定性至關重要,隨后鑒定出ZDHHC8是其關鍵棕櫚酰基轉移酶,通過催化C327位點的棕櫚酰化減少SLC7A11的泛素化和降解。進一步

揭示AMPKα1通過磷酸化ZDHHC8的S299位點增強其與SLC7A11的結合,促進棕櫚?;瑥亩鰪婅F死亡抵抗,展現了其作為潛在治療靶點的價值。

研究結果

1. SLC7A11的棕櫚?;龠M其蛋白穩(wěn)定性

首先,我們通過Alk-C16代謝標記驗證了SLC7A11發(fā)生S-棕櫚酰化修飾。然后,使用棕櫚?;种苿?-BP處理后,SLC7A11蛋白水平降低,

而使用棕櫚酰化酶抑制劑Palmostatin B處理則增加了SLC7A11的穩(wěn)定性。此外,SLC7A11的棕櫚?;种茣铀倨浣到?,且這種降解主要通過

溶酶體途徑完成。表明了SLC7A11的S-棕櫚?;瘜ζ涞鞍追€(wěn)定性至關重要,且通過溶酶體途徑調節(jié)其降解。

“棕櫚?;?與“鐵死亡

2. ZDHHC8減少SLC7A11的多泛素化和降解

通過siRNA篩選鑒定出ZDHHC8是SLC7A11的關鍵棕櫚酰基轉移酶(PAT),并驗證了ZDHHC8與SLC7A11的直接相互作用。實驗發(fā)現,

ZDHHC8能夠催化SLC7A11的棕櫚?;?,減少其多泛素化水平,從而抑制其溶酶體介導的降解。揭示了ZDHHC8通過催化SLC7A11的棕

櫚?;瘻p少其多泛素化和降解,維持SLC7A11的蛋白穩(wěn)定性。

“棕櫚酰化

3. ZDHHC8催化SLC7A11C327位點的棕櫚?;?/strong>

通過突變SLC7A11的所有半胱an酸殘基,我們發(fā)現ZDHHC8在C327位點催化SLC7A11的棕櫚?;T撐稽c的突變(C327S)顯著降低了

ZDHHC8介導的棕櫚?;铀倭薙LC7A11的降解。表明了ZDHHC8通過在C327位點催化SLC7A11的棕櫚?;S持其穩(wěn)定性。“棕櫚酰化

4. ZDHHC8/SLC7A11軸對膠質瘤的致瘤性至關重要

通過體外細胞實驗和體內動物模型驗證了ZDHHC8/SLC7A11軸在膠質瘤中的作用。ZDHHC8敲低顯著抑制膠質瘤細胞的增殖,

增加脂質ROS水平,且這種效應可通過鐵死亡抑制劑逆轉。在動物模型中,ZDHHC8敲低抑制了腫瘤生長并延長了小鼠的生存期。

表明ZDHHC8/SLC7A11軸通過調節(jié)鐵死亡在膠質瘤的致瘤性中發(fā)揮重要作用。

“棕櫚?;?與“鐵死亡

5. AMPKα1直接磷酸化ZDHHC8S299位點

首先,通過序列比對分析預測AMPKα1可能磷酸化ZDHHC8的S299位點,并驗證了AMPKα1與ZDHHC8的直接相互作用。體外激酶

實驗進一步證實AMPKα1能夠磷酸化ZDHHC8的S299位點,增強其與SLC7A11的結合,促進SLC7A11的棕櫚酰化。說明AMPKα1通過

磷酸化ZDHHC8的S299位點調節(jié)SLC7A11的棕櫚?;?,進而影響鐵死亡的抵抗。“棕櫚?;?與“鐵死亡

6. 抑制ZDHHC8磷酸化干擾其與SLC7A11的結合

接著,通過抑制AMPKα1活性或敲低AMPKα1,研究者發(fā)現SLC7A11的棕櫚?;斤@著降低,脂質過氧化和脂質ROS水平增加。

此外,非磷酸化突變體ZDHHC8 S299A顯著減弱了其與SLC7A11的結合。表明ZDHHC8的磷酸化對其與SLC7A11的結合至關重要,

影響鐵死亡的調控。

“棕櫚?;?與“鐵死亡

7. ZDHHC8、SLC7A11AMPKα1的臨床相關性

為了研究ZDHHC8在膠質瘤細胞系和臨床樣本中的表達水平,并分析其與SLC7A11和AMPKα1的相關性。我們收集臨床樣本,

ZDHHC8在膠質瘤細胞系中高表達,且其表達水平與SLC7A11和AMPKα1呈正相關。高表達ZDHHC8/SLC7A11、

ZDHHC8/AMPKα1或SLC7A11/AMPKα1的患者預后更差。結論:ZDHHC8、SLC7A11和AMPKα1在膠質瘤中高表達且相互關聯(lián),

與患者不良預后相關,可作為潛在的治療靶點。

“棕櫚?;?與“鐵死亡

研究結論

1. ZDHHC8介導的SLC7A11棕櫚?;瘜ζ浞€(wěn)定性至關重要:研究發(fā)現,ZDHHC8通過在C327位點催化SLC7A11的棕櫚酰化,減少其

泛素化和溶酶體降解,從而維持SLC7A11的蛋白穩(wěn)定性。

2. AMPKα1通過磷酸化ZDHHC8增強鐵死亡抵抗:AMPKα1能夠磷酸化ZDHHC8的S299位點,增強其與SLC7A11的結合,進而促進SLC7A11的

棕櫚酰化,增強膠質瘤細胞對鐵死亡的抵抗能力。

3. ZDHHC8/SLC7A11軸在膠質瘤中具有重要的致瘤性和臨床相關性:抑制ZDHHC8/SLC7A11軸可誘導鐵死亡并抑制膠質瘤生長,且其高表達

與患者不良預后相關,提示該軸可作為膠質瘤治療的潛在靶點。

 

參考文獻

Wang Z, Wang Y, Shen N, Liu Y, Xu X, Zhu R, Jiang H, Wu X, Wei Y, Tang J. AMPKα1-mediated ZDHHC8 phosphorylation promotes the palmitoylation

of SLC7A11 to facilitate ferroptosis resistance in glioblastoma. Cancer Lett. 2024 Mar 1;584:216619. doi: 10.1016/j.canlet.2024.216619. Epub 2024

Jan 9. PMID: 38211651.

 

 


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